临床实验方案修订对临床实验结果和费用的影响

临床实验解决方案是保证临床实验成功基本开展的之前提，其一小时草拟并许可就应将严格督导。在仅仅的临床实验开展流程中都面，有时对临床实验解决方案确有必要展开修改。但是，如果修改不够慎重的话，就有可能影响到实验结果、实验小时段和实验经费。

长期以来，对于制药的公司和CRO的公司而言，因临床实验解决方案的修改而引发的计划外的延迟、中都面断和花费都是很小的挑战。尽管拥有严格和深入的之下审查和许可系统设计，大多数校订的解决方案还是都会修改多次，特别是III期研究工作。

美国塔夫茨本品开发研究工作中都面心(Tufts CSDD)与15家大中都面型制药的公司和CRO的公司合作开发，整理2010至2013年间836个I期-IIIb期或IV期的全球临床实验解决方案，并对相应将的984次解决方案修改展开分析步骤，以探究如何管理和减低计划外的大量花费，以及对已校订解决方案做重大偏离而引发的研究工作延迟可能都会。说明见表1。

研究工作只分析步骤了全面性的、国际间的解决方案修改。即在全球范围内、经过小组或者监管部门政府部门批核，还必需之下许可的才能实施的修改。仅局限于某个发达国家的修改被排除在外。

展开这项研究工作的的公司包括有艾伯维、Alexion、安进、安斯子安、百健、百时美施贵宝、安德森雪兰诺、Icon、INC、强生、礼来、MedidataSolutions、默沙东、精鼎和Sunovion。

全部836个实验解决方案中都面，有57%亲身经历了至少一次的全面性修改，千分之每个解决方案有2.1次全面性修改，其中都面31个解决方案修改周内超过5次。另外，I期、II期和III期解决方案的千分之修改周内分别是2.2、2.3和1.9次。

所有全面性修改中都面，2015年图表为45%被展开的的公司看作“一小”或“完全”可以尽量避免的。可以尽量避免的修改包括：解决方案设计瑕疵、叙述之前后不一致以及入组新标准不可行。这类修改在2010年的研究工作解决方案中都面比例为33%。另外，每3个全面性修改中都面就有1个被界定为“完全显然”，包括生产上的变化和监管部门政府部门允许的修改。见表2。

全面性修改大多数牵涉到在入组阶段(62%)，其中都面23%牵涉到在首名受试者第一次服药之前。15%的全面性修改牵涉到在暂时中止入组后。就修改发起人而言，74%由申办方发起，20%是因为监管部门政府部门的允许而展开的，另外有6%是由于主要研究工作者的原因。

修改使得研究工作小时该线，整体研究工作持续小时和服药小时段分别千分之上升了18%和64%。千分之来看，与没有修改解决方案的研究工作相比，牵涉到至少1次全面性修改的研究工作持续小时要长3个翌年(580天vs 490天)。

从开销来看，修改后的研究工作解决方案一般来说比未修改之前仅仅筛选和入组患儿数明显上升。另外，全面性修改的实施必需花费开销，II期和III期解决方案的1次修改所涉及到的并不必需费用中都面位值分别是14.1万(n=23)和53.5万美元(n=21)，见图3。

全面性修改既都会对筛选和入组不可忽视积极的抑制作用，但也都会引发愈来愈长的服药小时段和低的费用。本研究工作显示，一个典型的修改都会上升65天的研究工作小时段(中都面位值)。上升的小时中都，46%用于督导所必需的偏离。而总小时表的43%与获得高管层以及小组许可相研究工作近期，III期研究工作的一项全面性修改的开销的中都面位值是53.5万美元，比最初短期内的要高。这个数字仅反映并不必需开销，而且因为展开调查的的公司只调查报告了一小开销，这个数字并不完整。修改解决方案引发的三高的并不必需开销是变愈来愈供应将商协议以及额外支付给小组的费用。而因此上升的间接开销无论如何远高于并不必需开销。据估算成功开发一个新药的费用(并不必需开销加上与临床开发的人力物力和设施无关的开销)，实施一项III期研究工作解决方案的全面性修改引发的间接开销的据统计比并不必需开销高3-4倍。

解决方案修改该线了临床研究工作持续的小时，最大的代价是延迟了市场上应将用重新治疗步骤和那些必需得不到这些药品的患儿的小时。很多的公司都早就发现自己，应将减低大量修改解决方案的情形牵涉到。

要减低不必要的解决方案修改，要对上游的开发设计计划和解决方案设计流程展开重要的小型化。目之前越来越多的的公司采用预测性的分析步骤，以在早期各项政策阶段设法减低解决方案修改频带。针对解决方案修改开展后续研究工作，包括评估解决方案修改督导对小时影响，对研究工作中都面心督导效能粒状度分析步骤，以及探究展开研究工作的受试者的知识。

当之前的本品开发保持稳定低的风险、愈来愈低的效能和低的企业环境中都面，减低可尽量避免的解决方案修改，可以节省小时和费用，意味着资源的重新分配，并推动研究工作低效的督导。

(来源：DIA, TIRS,2016, Vol.50(4) 436-441，作者：Kenneth A. Getz，Stella Stergiopoulos，Mary Short，et al. 编译：Frank Xu、April Chen，审校：储旻华、郭宏)

原文刊登于《国际药品检查动态研究工作》第2卷第1期(总第4期)，2017，P5