临床试验方案修改对临床试验结果和费用的影响

临床研究性建议书是保证临床研究性顺利有序着手的同一时间提，其迅即定下并批准后就应严格执行者。在实际上的临床研究性着手过程当中，有时对临床研究性建议书已对必要完成修定。但是，如果修定过分严厉的话，就可能影响到试验性结果、试验性天数和试验性经费。

当今，对于精细化工的公司和CRO的公司而言，因临床研究性建议书的修定而引发的计划外的延后、当中断和耗费都是很大的挑战。尽管持有严格和深退的外部评议和批准后流程，大多数初版的建议书还是时会修定多次，特别是III期分析。

加拿大塔夫茨药剂开发新分析当中心(Tufts CSDD)与15家大当中型精细化工的公司和CRO的公司合作关系，收集2010至2013年间836个I期-IIIb期或IV期的全球临床研究性建议书，并对除此以外的984次建议书修定完成深退分析，以了解如何管理和减小计划外的大量耗费，以及对已初版建议书做多方面彻底改变而引发的分析延后情况。具体情况见表1。

分析只深退分析了必要性的、在世界上的建议书修定。即在全球各地区、经过特别委员时会或者管制政府机构批准后后，还所需外部批准后的才能实施的修定。极少涵盖某个国家的修定被也就是说之外。

策划这项分析的的公司都有有艾伯维、Alexion、安进、安斯泰来、百健、百时美施贵宝、默克雪兰诺、Icon、INC、Dana、礼来、MedidataSolutions、默沙东、精鼎和Sunovion。

全部836个试验性建议书当中，有57%经历了非常少一次的必要性修定，平均值每个建议书有2.1次必要性修定，其当中31个建议书修定短时间将近5次。另外，I期、II期和III期建议书的平均值修定短时间分别是2.2、2.3和1.9次。

所有必要性修定当中，2015年样本为45%被策划的的公司视为“大部分”或“全然”可以防止的。可以防止的修定都有：建议书设计缺陷、记述同一时间后不相反以及退组新标准不可行。这类修定在2010年的分析建议书当中比例为33%。另外，每3个必要性修定当中就有1个被定义为“全然不可防止”，都有生产上的变化和管制政府机构建议的修定。见表2。

必要性修定大多数起因在退组阶段(62%)，其当中23%起因在首名病患第一次用药同一时间。15%的必要性修定起因在当中止退组后。就修定核心成员而言，74%由奥委时会方发起，20%是因为管制政府机构的建议而完成的，另外有6%是由于主要分析者的原因。

修定使得分析时长延长，整体分析持续时长和用药天数分别平均值缩减了18%和64%。平均值来看，与不能修定建议书的分析相比，起因非常少1次必要性修定的分析持续时长要长3个月(580天vs 490天)。

从款项来看，修定后的分析建议书通常比未修定同一时间实际上抽样和退组症状数明显缩减。另外，必要性修定的实施所需耗费款项，II期和III期建议书的1次修定所相关到的实际上上款项当中位值分别是14.1万(n=23)和53.5万美元(n=21)，见图3。

必要性修定既时会对抽样和退组起到积极的作用，但也时会造成来得长的用药天数和来得高的款项。本分析显示，一个迥然不同的修定时会缩减65天的分析天数(当中位值)。缩减的时长里，46%主要用途执行者所所需的彻底改变。而总时长表的43%与获得高管层以及特别委员时会批准后相分析结果显示，III期分析的一项必要性修定的款项的当中位值是53.5万美元，比最初考虑到的要高。这个数字极少体现实际上上款项，而且因为策划调查的的公司只报告了大部分款项，这个数字并不完整。修定建议书引发的三高的实际上上款项是变来得供应商合同以及额外支付给特别委员时会的款项。而因此缩减的间接款项无疑远高于实际上上款项。据测算成功开发新一个新药的款项(实际上上款项受制于与临床开发新的人力和公共设施相关的款项)，实施一项III期分析建议书的必要性修定引发的间接款项的半数比实际上上款项高3-4倍。

建议书修定延长了临床分析持续的时长，最大的回报是延后了市场上应用新的治疗方法和那些所需获取这些药品的症状的时长。很多的公司都已经意识到，应减小大量修定建议书的情形起因。

要减小不必要的建议书修定，要对河段的研发计划和建议书设计过程完成关键的小型化。现今越来越多的的公司换用预测性的深退分析，以在早期决策阶段设法减小建议书修改振幅。针对建议书修定着手不足之处分析，都有评估建议书修定执行者对时长影响，对分析当中心执行者工作效率颗粒度深退分析，以及了解策划分析的病患的经验。

理论上的药剂开发新处于来得高的可能性、来得低的工作效率和来得高的投资额环境当中，减小可防止的建议书修定，可以再加和款项，也就是说自然资源的转移，并推动分析来得高效的执行者。

(来源：DIA, TIRS,2016, Vol.50(4) 436-441，作者：Kenneth A. Getz，Stella Stergiopoulos，Mary Short，et al. 编译：Frank Xu、April Chen，审校：储旻华、郭宏)

原意刊登于《亚太地区药品检查动态分析》第2卷第1期(总第4期)，2017，P5